Molnupiravir: Një pilulë orale që ndryshon lojën për trajtimin e COVID-19

molnupiravir, një analog nukleozid i citidinës, një ilaç që ka treguar biodisponibilitet të shkëlqyer oral dhe rezultate premtuese në provat e Fazës 1 dhe Fazës 2, mund të provojë të jetë një plumb magjik që vepron si një agjent antiviral kundër SARS-CoV2 te njerëzit. Përparësitë kryesore të molnupiravirit kundrejt barnave ekzistuese të injektueshme anti-virale janë se ai mund të merret nga goja dhe ka treguar se eliminon virusin SARS-CoV2 në 24 orë në studimet paraklinike në ferret..

Pandemia e COVID-19 po rezulton të jetë mashtruese dhe e paparashikueshme në të gjithë globin. Ndërsa vende të tilla si Mbretëria e Bashkuar po rihapen ngadalë dhe po relaksojnë bllokimin për shkak të incidencës shumë të reduktuar, Franca fqinje po përballet me një valë të tretë dhe vende si India aktualisht po përballen me fazën më të keqe të pandemisë pavarësisht të gjitha përgatitjeve dhe ndërtimit të kapaciteteve në të kaluarën. nje vit. Megjithëse janë provuar disa ndërhyrje terapeutike kundër COVID-19 si përdorimi i dexamethasone dhe përdorimi i barnave antivirale si favipravir dhe remdesivir për të luftuar sëmundjen, gjuetia është ende në kërkim për një trajtim efektiv me 239 përbërës anti-viralë në zhvillim. duke synuar faza të ndryshme të ciklit jetësor viral¹. Përveç kësaj, mënyra të tjera janë duke u testuar për të parandaluar hyrjen e virusit në qeliza duke ndërhyrë në lidhjen e tij me qelizën pritëse. Kjo bëhet duke zhvilluar ose duke zhvilluar proteina që lidhen me proteinat e majës virale, duke parandaluar kështu ndërveprimin e tij me Receptori ACE 2 në qelizën strehuese ose në zhvillim të receptorit ACE 2 decoys që lidhet me proteinën spike të virusit dhe pengon hyrjen e tij në bujtës.  

Disa ilaçe të tjera janë krijuar për të synuar proteinat virale që formohen sapo virusi hyn në qelizën pritëse, merr përsipër makinerinë qelizore dhe fillon të prodhojë proteinat e veta për t'i përdorur më tej ato për replikimin e gjenomit dhe përfundimisht duke krijuar më shumë grimca virusi. Nga disa proteina, objektivi kryesor i proteinave është i varur nga ARN RNA polymerase (RdRp) që kopjon ARN-në. Shkencëtarët kanë përdorur disa analoge nukleozide dhe nukleotide për të mashtruar RdRp për t'i përfshirë ato në ARN virale e cila përfundimisht bllokon RdRp dhe ndalon riprodhimin viral. Janë përdorur disa analoge të tillë si favipiravir dhe triazavirin, të dyja të dizajnuara fillimisht për të luftuar viruset e gripit; ribavirinë, e përdorur për virusin sincicial të frymëmarrjes dhe hepatitin C; galidesivir, për bllokimin e riprodhimit të viruseve Ebola, Zika dhe etheve të verdha; dhe remdesivir, i përdorur fillimisht kundër virusit Ebola. 

Megjithëse vaksinimi jep njëfarë shprese në formën e zvogëlimit të ashpërsisë së sëmundjes me marrjen e një infeksioni, ai ende nuk parandalon përhapjen e infeksionit. Njerëzit ende mund të infektohen edhe pas imunizimit efektiv që është një arsye mjaft e mirë për të shpejtuar kërkimin e agjentëve anti-viralë¹, si me spektër të gjerë ashtu edhe ato specifike (ashtu siç kemi arsenalin e antibiotikëve kundër baktereve). I përmendur së fundmi është ilaçi i quajtur Molnupiravir, një analog nukleozid i citidinës, që mund të merret nga goja dhe është treguar se lufton infeksionin me koronavirus. Denison dhe kolegët raportuan se molnupiravir zvogëloi përsëritjen e koronaviruseve të shumta, duke përfshirë SARS-CoV-2, te minjtë². Është treguar se zvogëlon replikimin viral me 100,000 herë te minjtë e krijuar për të pasur indet e mushkërive të njeriut.³. Në rastin e ferretëve, molnupiravir jo vetëm që reduktoi simptomat, por gjithashtu çoi në zero transmetim të virusit brenda 24 orëve.⁴. Autorët e këtij studimi pretendojnë se është demonstrimi i parë i një ilaçi të disponueshëm nga goja që bllokon me shpejtësi transmetimin e SARS-CoV-2. Me rëndësi të veçantë ishte se trajtimi me molnupiravir parandaloi transmetimin e virusit në kontaktet e drejtpërdrejta të patrajtuara, pavarësisht nga afërsia e zgjatur e drejtpërdrejtë e burimit dhe kafshëve kontaktuese. Ky bllok i plotë mund të ndihmojë në parandalimin e një përhapjeje të suksesshme të SARS-CoV-2 virus. Në një studim tjetër paraklinik në hamsters, molnupiravir, në kombinim me favipiravir tregoi një fuqi të kombinuar në reduktimin e ngarkesave virale në vend të trajtimit vetëm me molnupiravir dhe favipiravir.⁵.  

Një studim i rastësishëm, i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo, i pari në njeriun, i krijuar për të vlerësuar sigurinë, tolerueshmërinë dhe farmakokinetikën e molnupiravirit pas administrimit oral te vullnetarë të shëndetshëm në një total prej 130 subjektesh, tregon se molnupiravir ishte toleruar mirë pa asnjë ngjarjet e padëshiruara^6,7. Bazuar në këto gjetje, një studim i Fazës 2 u krye në 202 pacientë jo të shtruar në spital dhe tregoi një ulje më të shpejtë të virusit infektiv tek individët me sëmundje të hershme. COVID-19 trajtohen me molnupiravir. Këto rezultate janë premtuese dhe nëse mbështeten nga studime shtesë të fazës 2/3⁸ që janë në vazhdim dhe studimet e fazës 3, të cilave u është dhënë një hap përpara, mund të kenë implikime të rëndësishme në trajtimin dhe parandalimin e transmetimit të virusit SARS-CoV-2, që vazhdon të përhapet dhe të evoluojë në shumicën e vendeve anembanë globit. Nëse molnupiravir tregon rezultate premtuese në provat e përmendura më sipër, do të garantonte një shkallë të gjerë dhe metoda efektive prodhimi për ta prodhuar atë në sasi të mëdha. Studimet e fundit nga Jamison dhe kolegët kanë përshkruar një proces enzimatik me dy hapa pa kromatografi të bërjes së molnupiravirit nga citidina, hapi i parë përfshin acilimin enzimatik të ndjekur nga transaminimi për të dhënë produktin përfundimtar të barit.⁹. Kjo do të jetë veçanërisht e dobishme gjatë rritjes së produktit të drogës për përdorim komercial për zhvillimin e një procesi me kosto efektive për të mundësuar disponueshmërinë e barnave me një kosto të përballueshme për vendet e prekura, veçanërisht vendet në zhvillim dhe vendet e pazhvilluara. 

***

Referencat  

1. Shërbimi R., 2021. Një thirrje për armë. Shkenca.  12 Mars 2021: Vëll. 371, Numri 6534, fq 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Një antiviral me spektër të gjerë biodisponueshëm oral pengon SARS-CoV-2 në kulturat e qelizave epiteliale të rrugëve të frymëmarrjes njerëzore dhe koronaviruse të shumta te minjtë. Përkthimi i shkencës Bar. 29 Prill 2020: Vëll. 12, Numri 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Infeksioni SARS-CoV-2 trajtohet dhe parandalohet në mënyrë efektive nga EIDD-2801. Natyrë 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Analogu i ribonukleozidit i administruar terapeutikisht MK-4482/EIDD-2801 bllokon transmetimin e SARS-CoV-2 në ferret. Nat Mikrobiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Trajtimi i kombinuar i Molnupiravir dhe Favipiravir rezulton në një fuqizim të dukshëm të efikasitetit në një model infeksioni brejtësi SARS-CoV2 nëpërmjet një frekuence të shtuar të mutacioneve në gjenomën virale. Paraprintim. BioRxiv. Postuar më 01 mars 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Piktori W., Holman W., et al 2021. Siguria njerëzore, toleranca dhe farmakokinetika e Molnupiravir, një agjent antiviral oral i ri me spektër të gjerë me aktivitet kundër SARS-CoV-2. Agjentët antimikrobikë dhe kimioterapia. Publikuar në internet më 19 prill 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Një studim i rastësishëm, i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo, i pari te njeriu, i projektuar për të vlerësuar sigurinë, tolerueshmërinë dhe farmakokinetikën e EIDD-2801 pas administrimit oral te vullnetarët e shëndetshëm. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikuesi: NCT04392219. E disponueshme në internet në https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Arritur më 20 Prill 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Një Fazë 2/3, Studim klinik i rastësishëm, i kontrolluar nga placebo, i dyfishtë i verbër për të vlerësuar efikasitetin, sigurinë dhe farmakokinetikën e MK-4482 te të rriturit jo të shtruar në spital me COVID-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikuesi: NCT04575597. E disponueshme në internet në https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Qasur në 05 maj 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Përparim drejt një sinteze në shkallë të gjerë të Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) nga Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Data e Publikimit: 8 Prill 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***