Studiuesit kanë ndërtuar një bibliotekë të madhe virtuale docking e cila do të ndihmonte në zbulimin e shpejtë të barnave dhe terapive të reja
Për të zhvilluar medikamente dhe medikamente të reja për sëmundjet, një mënyrë e mundshme është "ekranizimi" i një numri të madh molekulash terapeutike dhe gjenerimi i "plumbave". Zbulimi i drogës është një proces i gjatë dhe sfidues. Për të përshpejtuar procesin e zbulimit të një medikamenti të ri, kompanitë e barnave përgjithësisht përdorin strukturat thelbësore (të quajtura skela) të molekulave tashmë të njohura të ngjashme me ilaçin pasi eksplorimi i një molekule të re është i mundimshëm dhe i shtrenjtë.
Qasja e zbulimit të barnave të bazuara në strukturë
Modelimi kompjuterik i ndjekur nga virtual ose në silicë docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug zbulim and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based dizajni i drogës. Shumë programe softuerike si AutoDock dhe DOCK janë të disponueshme të cilat mund të kryejnë në mënyrë autonome docking në sistemet kompjuterike me konfigurim të lartë. Struktura makromolekulare 3-D e receptorit të synuar është marrë ose nga një metodë eksperimentale si kristalografia me rreze X ose përmes silicë modelimi i homologjisë. ZINC është një bazë të dhënash me burim të hapur e disponueshme lirisht me 230 milionë komponime të disponueshme në treg në formatin 3D të shkarkueshëm, i cili mund të përdoret për lidhjen molekulare dhe ekzaminimin virtual. Kjo analizë përfshin energjitë e tyre lidhëse të llogaritura dhe konformacionet e tyre 3D. Ndërveprimi midis një përbërësi dhe proteinës së synuar mund të sigurojë informacion në lidhje me vetitë farmakologjike të asaj molekule. Modelimi dhe vendosja kompjuterike ofrojnë një mundësi për të kontrolluar një numër të madh molekulash përpara se të vazhdohet në laboratorin e lagësht, duke shkurtuar burimet pasi kërkohet të vendoset vetëm një infrastrukturë llogaritëse një herë.
Ndërtimi dhe përdorimi i një biblioteke të madhe për docking in silico
Në një studim të ri të botuar në natyrë Studiuesit analizuan lidhjen virtuale të bazuar në strukturë të një biblioteke që përmban 170 milionë molekula mahnitëse. Kjo bibliotekë bazohet në një studim të mëparshëm i cili përdori metodën e lidhjes së bazuar në strukturën virtuale për të kuptuar efektet e një ilaçi antipsikotik dhe lidhjen e LSD-së në receptorët e tyre përkatës. Ky studim ndihmoi në hartimin e suksesshëm të një qetësuesi që mund të lidhë në mënyrë selektive një analgjezik minus efektet anësore të morfinës.
Dihet se ekzistojnë miliona molekula të ndryshme të ngjashme me ilaçet, por ato janë të paarritshme për shkak të kufizimeve që hasen në ndërtimin e bibliotekave molekulare. Një teknikë virtuale docking mund të shfaqë pozitive false të quajtura "decoys" të cilat mund të jenë të lidhura mirë silicë por ato nuk do të ishin në gjendje të arrinin rezultate të ngjashme në testimet laboratorike dhe mund të jenë biologjikisht joaktive. Për të kapërcyer këtë skenar, studiuesit u fokusuan në molekula të cilat ishin nga 130 reaksione kimike të karakterizuara mirë dhe të kuptuara duke përdorur 70,000 blloqe të ndryshme kimike ndërtuese. Biblioteka është shumë e larmishme pasi përfaqëson 10.7 milionë skela të cilat nuk ishin pjesë e asnjë biblioteke tjetër. Këto komponime u simuluan në kompjuter dhe kjo kontribuoi në rritjen e bibliotekës dhe kufizoi praninë e mashtrimeve.
Studiuesit kryen eksperimente lidhëse duke përdorur strukturat kristalore me rreze X të dy receptorëve, së pari receptorin e dopaminës D4 - një proteinë e rëndësishme që i përket familjes së receptorëve të lidhur me proteinën G, e cila kryen veprimet e dopaminës - lajmëtari kimik i trurit. Mendohet se receptori D4 luan një rol qendror në njohjen dhe funksionet e tjera të trurit i cili ndikohet gjatë një sëmundjeje mendore. Së dyti, ata kryen lidhjen në një enzimë AmpC, e cila është shkaku kryesor i rezistencës së disa antibiotikëve dhe është i vështirë për t'u bllokuar. 549 molekulat kryesore nga bashkimi i receptorit D4 dhe 44 më të mirat nga enzima AmpC u përzgjedhën në listën e ngushtë, u sintetizuan dhe u testuan në laborator. Rezultatet treguan se disa molekula lidhen fort dhe në mënyrë specifike me receptorin D4 (ndërsa jo me receptorët D2 dhe D3 të cilët janë të lidhur ngushtë me D4). Një molekulë, një lidhës i fortë i enzimës AmpC, ishte i panjohur deri më tani. Rezultatet e lidhjes ishin tregues të rezultateve të testimit në bioassay.
Biblioteka e përdorur në studimin aktual është e madhe dhe e larmishme dhe për këtë arsye rezultatet ishin të forta dhe të qarta duke konfirmuar se lidhja virtuale me biblioteka të mëdha mund të parashikojë më mirë dhe kështu të tejkalojë studimet e shumta duke përdorur biblioteka më të vogla. Komponimet e përdorura në këtë studim janë të disponueshme lirisht në bibliotekën ZINC e cila po zgjerohet dhe pritet të rritet në shifrën 1 miliard deri në vitin 2020. Procesi i zbulimit fillimisht të një plumbi dhe më pas krijimit të tij në një ilaç mbetet sfidues, por një bibliotekë më e madhe do të sigurojë akses në komponimet kimike më të reja të cilat mund të çojnë në gjetje të befasishme. Ky studim tregon në silicë modelimi dhe vendosja kompjuterike duke përdorur biblioteka të fuqishme si një qasje premtuese për të zbuluar komponime të reja terapeutike të mundshme për sëmundje të ndryshme.
***
{Mund të lexoni punimin origjinal kërkimor duke klikuar lidhjen DOI të dhënë më poshtë në listën e burimeve të cituara}
Burimi (s)
1. Lyu J et al. 2019. Lidhja e bibliotekës jashtëzakonisht e madhe për zbulimin e kimiotipeve të reja. Natyrë.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Zbulim for Everyone. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
