2-Deoksi-D-Glukoza (2-DG): Një ilaç potencialisht i përshtatshëm anti-COVID-19

2-Deoksi-D-Glukoza (2-DG), një analog i glukozës që pengon glikolizën, së fundmi ka marrë Autorizimin e Përdorimit Emergjent (EUA) në Indi për trajtimin e pacientëve me COVID-19 të moderuar deri në të rëndë. Molekula është hulumtuar gjerësisht dhe është përdorur në provat klinike për vetitë e saj kundër kancerit. Përveç përdorimit të tij si një agjent kundër kancerit, 2-DG është treguar të ketë edhe veti anti-inflamatore. U supozua se 2-DG mund të përdoret për të trajtuar inflamacionin e rëndë të mushkërive të shkaktuar nga virusi SARS CoV-2 bazuar në të dhënat e skanimit PET mbi akumulimin e 18FDG (një analog radiotracer 2-DG) në mushkëritë e inflamuara të pacientëve me COVID-19. Kohët e fundit, autorizimi i përdorimit emergjent është dhënë nga rregullatori indian bazuar në provën e fazës 2 (të dhënat nuk disponohen në domenin publik). Përdorimi i 2-DG ka implikime të rëndësishme për sa i përket përmirësimit të aksesit në mjekimin anti-COVID-19 për mjedise me burime të kufizuara, veçanërisht duke pasur parasysh faktin se vaksinat dhe barnat anti-virale nuk ka gjasa të jenë të disponueshme për shkak të kostos së lartë dhe kufizimeve të furnizimit për një një pjesë e madhe e popullsisë së botës shumë shpejt. 

Molekula e glukozës është zgjedhur nga natyra si burimi kryesor i energjisë për pothuajse të gjitha qelizat e gjalla që nga kohra të lashta dhe përmban elementë të nevojshëm për rritjen dhe shumëzimin e qelizave. Të gjitha këto qeliza të gjalla i nënshtrohen metabolizmit të glukozës (glikolizës) i cili përmirësohet në sëmundje si kanceri, infeksionet virale, sëmundjet e lidhura me moshën, sëmundjet neuronale si epilepsia dhe të tjera. Kjo bën që një analog i glukozës, i njohur si 2-deoksi-D-glukozë (2-DG) të përdoret si një molekulë ndërhyrëse për të bllokuar metabolizmin e glukozës.  

2-DG ka bërë raunde për 6 dekadat e fundit. Hulumtimet e kryera në vitet 1958-60 treguan se 2-DG kishte efekt frenues jo vetëm në glikolizë¹ dhe në tumoret e ngurta dhe të transplantueshme te minjtë² por kishte efekt përfitues edhe te pacientët me kancer³. Që atëherë, një bollëk kërkimesh janë kryer duke përdorur 2-DG për parandalimin e kancerit dhe formimit të tumorit^4-7, duke përfshirë prova të shumta klinike. Megjithatë, molekula 2-DG nuk e ka parë dritën e ditës për t'u bërë një ilaç i miratuar nga autoritetet rregullatore. 

2-DG jo vetëm që pengon glikolizën si një analog i glukozës, por gjithashtu vepron një analog i manozës duke ndërhyrë në glikozilimin e lidhur me N. Kjo rezulton në proteina të palosura gabimisht që çojnë në stres të ER. Kjo mundëson që 2-DG të përdoret kundër kancereve që rriten në kushte normale dhe hipoksike.⁸. Përveç kësaj, 2-DG është treguar se shkakton autofagji dhe apoptozë në lloje të ndryshme të qelizave tumorale^{9, 10}. 2-DG gjithashtu luan një rol në frenimin e riprodhimit viral në rastin e herpesvirusit të lidhur me sarkomën Kaposi (KSHV) duke ndërhyrë në replikimin e gjenomit dhe duke parandaluar prodhimin e virionit.⁷. Në lidhje me rolin e tij kundër kancerit, 2-DG është treguar se pengon angiogjenezën si dhe metastazat. Është interesante se 2-DG luan një rol të rëndësishëm në aktivizimin e sistemit imunitar. Meqenëse glikozilimi luan një rol të rëndësishëm në njohjen e antigjenit nga sistemi imunitar dhe fakti që 2-DG frenon glikozilimin e lidhur me N, ai mund të modulojë antigjenitetin e qelizave tumorale. 2-DG u tregua se rrit përgjigjen antitumorale të induktuar nga etopozidi duke rritur rekrutimin e qelizave T citotoksike CD8 në zonat e tumorit^{11, 12}. 2-DG gjithashtu reduktoi stresin oksidativ të nxitur nga LPS dhe dëmtimin kapilar në mushkëri, si dhe reduktimin e citokinave inflamatore¹³. Një numër sprovash klinike janë kryer duke përdorur 2-DG si një agjent kundër kancerit vetëm dhe në kombinim me barna të tjera dhe doza e sigurt është ngushtuar në 63 mg/kg. Përtej kësaj doze, u panë efekte anësore kardiake si zgjatja e QT. U vu re se infuzioni i vazhdueshëm intravenoz dha rezultate më të mira në lidhje me efikasitetin dhe më pak efekte anësore në krahasim me 2-DG të dhënë nga goja. 

Vetia e 2-DG për të frenuar glikolizën dhe më pas riprodhimin viral siç u përmend më lart, shoqëruar me faktin që qelizat imune (monocitet dhe makrofagët) në mushkëri bëhen shumë glikolitike gjatë sëmundjes COVID-19^{14, 15}, është shfrytëzuar nga disa grupe për të luftuar replikimin e SARS CoV-2 si një ndihmës me terapi rrezatimi me dozë të ulët¹⁶ ose 2-DG më vete^{17, 18}. Vetëm 2-DG është përdorur në dy prova klinike^{17, 18}, sponsorizuar nga laboratorët e Dr. Reddy dhe INMAS, DRDO, Nju Delhi. 2-DG u zgjodh për prova bazuar në potencialin e tij të frenimit in vitro ndaj SARS CoV-2. Një nga sprovat ishte një provë e fazës II, në të cilën një dozë totale prej 63 mg/kg/ditë (45 mg/kg/ditë në mëngjes dhe 18 mg/kg/ditë në mbrëmje) u dha nga goja për një total prej 28 ditësh deri në 110 lëndët¹⁷. Duke përdorur një radiogjurmues, 18FDG (fludeoksiglukoza) me PET (Tomografia e Emetimit të Positronit) tregoi akumulimin e 18FDG të etiketuar me radio në mushkëritë e inflamuara të pacientëve të prekur nga COVID-19. Kjo mund të jetë për shkak të aktivitetit të lartë metabolik që shihet në mushkëri për shkak të infeksionit SARS CoV-2 dhe akumulimi preferencial i 2-DG mund të çojë në frenimin e glikolizës, e cila nga ana tjetër mund të çojë në frenimin e replikimit viral. Ky studim u përfundua në shtator 2020. Një tjetër provë e fazës III filloi në janar 2021, në të cilën do të jepet nga goja një dozë prej 90 mg/kg/ditë (45 mg/kg/ditë në mëngjes dhe 45 mg/kg/ditë në mbrëmje). për një total prej 10 ditësh në 220 lëndë¹⁸. Ky provë pritet të përfundojë brenda shtatorit 2021. 

Megjithatë, përdorimit të 2-DG i është dhënë autorizimi për përdorim urgjent për përdorim në pacientët me COVID-19 të moderuar deri në të rëndë nga rregullatori indian. Nëse provat klinike plotësojnë nivelet minimale të kërkuara të të dhënave të sigurisë dhe efikasitetit, atëherë 2-DG mund të miratohet si një ilaç që përdoret për pacientët me COVID-19 të moderuar deri në të rëndë. 

A mundet që 2-DG, pasi të miratohet si ilaç, të bëhet një zëvendësues i barnave antivirale që janë duke u përdorur kohët e fundit për COVID-19? Mund ose jo, sepse barnat anti-virale janë specifike për virusin që synohet me efekt minimal në qelizat ndryshe të shëndetshme. Nga ana tjetër, 2-DG mund të ketë pak efekt në qelizat e shëndetshme për shkak të mënyrës së tij të veprimit. Sidoqoftë, 2-DG është më kosto-efektive në krahasim me ilaçet antivirale. Kjo ka implikime të rëndësishme në drejtim të përmirësimit të aksesit në mjekimin anti-COVID-19 për mjedise të kufizuara nga burimet, veçanërisht duke pasur parasysh faktin se vaksinat anti-virale Barnat nuk kanë gjasa të jenë të disponueshme për shkak të kostos së lartë dhe kufizimeve të furnizimit për një pjesë të madhe të popullsisë botërore shumë shpejt. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Referencat:  

1. Nirenberg MW, dhe Hogg J F. Frenimi i glikolizës anaerobe në Ehrlich asciton qelizat tumorale nga 2-deoksi-D-glukoza. Cancer Res. 1958 qershor; 18 (5): 518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Efektet e analogëve të glukozës (2-Deoksi-D-glukozë, 2-Deoksi-D-galaktozë) në Tumoret Eksperimentale. J. Natl. Kanceri Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J dhe Burk D. Efekte të caktuara metabolike dhe farmakologjike në pacientët me kancer që u jepen infuzione të 2-deoksi-D-glukozës. J. Natl. Kanceri Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V dhe Menon M. Efektet e 2-deoksi-D-glukozës në glikolizë, kinetikën e përhapjes dhe përgjigjen e rrezatimit të qelizave kancerogjene njerëzore. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. fiz. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Frenimi i rritjes së krijuar të fibrosarkomës së miut nga antagonisti i glukozës 2-deoksi-D-glukozë. Kirurgjia. 1987 gusht; 102 (2): 380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Efektet e 2-deoksiglukozës në qelizat e kancerit të gjirit të njeriut të ndjeshëm ndaj ilaçeve dhe rezistente ndaj ilaçeve: studime të spektroskopisë së toksicitetit dhe rezonancës magnetike të metabolizmit. Cancer Res. 1990 shkurt 1; 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Frenim më i madh i ciklit qelizor dhe citotoksicitet i shkaktuar nga 2-deoksi-D-glukoza në qelizat e tumorit të trajtuara në kushte hipoksike kundrejt kushteve aerobike. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Mrekullitë e 2-deoksi-D-glukozës. Jeta e IUBMB. 66 (2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Vlerësimi i 2-deoksi-D-glukozës si një agjent kimioterapeutik: mekanizmi i vdekjes së qelizave. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Nën normoksinë, 2-deoksi-D-glukoza shkakton vdekjen qelizore në lloje të caktuara të tumorit, jo duke frenuar glikolizën, por duke ndërhyrë në glikozilimin e lidhur me N. Mol. Kanceri atje. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombinimi i frenimit të glikolizës me kimioterapinë rezulton në një përgjigje imune antitumorale. Proc. Natl. Akad. Shkencë. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterizimi i efektit të 2-deoksi-d-glukozës (2-DG) në sistemin imunitar  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoksi-D-Glukoza-(2-DG) Parandalon Inflamacionin Akut të nxitur nga patogjeni dhe toksicitetin e shoqëruar. Inovacioni në plakje, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A dhe Azizi Z. Targetimi i metabolizmit të glukozës për trajtimin e COVID-19. S.I.G Transduktor Objektiv Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Nivelet e ngritura të glukozës favorizojnë infeksionin SARS-CoV-2 dhe reagimin ndaj monociteve përmes një aksi të varur nga HIF-1α/Glikoliza. Metabolizmi i qelizave. 32 (3), BËSHTJA 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Një qasje kombinuese e një ndihmëse polifarmakologjike 2-deoksi-D-glukozë me terapi rrezatimi me dozë të ulët për të shuar stuhinë e citokinës në menaxhimin e COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Regjistri i provave klinike 2021. Studimi i fazës II për të vlerësuar sigurinë dhe efikasitetin e 2-Deoksi-D-Glukozës në pacientët me COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). E disponueshme në internet në http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Regjistri i provave klinike 2021. Një studim klinik i rastësishëm, me dy grupe trajtimi për të vlerësuar efektivitetin dhe sigurinë e ilaçit të studimit 2-Deoksi-D-Glukozë me SOC në krahasim me SOC vetëm në trajtimin e pacientëve me COVID-19 të moderuar deri në të rëndë. (CTRI/2021/01/030231). E disponueshme në internet në http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***