MM3122: Një kandidat kryesor për ilaçin e ri antiviral kundër COVID-19

TMPRSS2 është një objektiv i rëndësishëm ilaçesh për të zhvilluar ilaçe antivirale kundër COVID-19. MM3122 është një kandidat kryesor që ka treguar rezultate premtuese in vitro dhe në modelet e kafshëve.  

Hunt është në kërkim për zbulimin e romanit anti-virale droga kundër COVID-19, një sëmundje që ka krijuar kërdi në 2 vitet e fundit dhe ka rrëzuar ekonomitë e disa vendeve në botë. Receptori ACE2 dhe proteazat serine transmembranore të tipit 2 (TMPRSS2) përfaqësojnë objektiva të shkëlqyera për zbulimin e ilaçeve pasi të dyja lehtësojnë hyrjen e virusit në qelizat epiteliale të mushkërive¹. Domeni lidhës i receptorit (RBD) i SARS-cov-2 viruset ngjiten me receptorin ACE2 dhe proteina TMPRSS2 ndihmon në ndarjen e proteinës spike (S) të virusit, duke filluar kështu hyrjen virale dhe gjithashtu ndihmon në arratisjen nga sistemi imunitar². Ky artikull rishikues do të fokusohet në rolin dhe shprehjen e TMPRSS2 në popullatën njerëzore dhe pse ai paraqitet si një objektiv tërheqës terapeutik për zhvillimin e frenuesve dhe zhvillimin e MM3122³, nje novele drogë që vepron si një frenues TMPRSS2. 

TMPRSS2 i përket familjes së proteazës serine dhe është përgjegjëse për disa procese patologjike dhe fiziologjike që ndodhin në trupin e njeriut. TMPRSS2 copëton dhe aktivizon proteinën SARS-CoV-2 Spike gjatë shkrirjes së membranës, duke rritur kështu hyrjen virale në qelizat pritëse. Studimet kanë lidhur dallimet gjenetike, dallimet gjinore dhe modelet e shprehjes së TMPRSS2 me ndjeshmërinë dhe ashpërsinë e COVID-19 sëmundje. Është treguar se aktiviteti TMPRSS2 ishte më i lartë në popullatën italiane sesa homologët e Azisë Lindore dhe Evropiane, gjë që çoi në një shkallë më të lartë të vdekshmërisë dhe ashpërsisë së sëmundjes COVID-19 në Itali.⁴. Për më tepër, shprehja e TMPRSS2 rritet me moshën, gjë që i bën të moshuarit më të prekshëm ndaj COVID-19⁵. Një studim tjetër tregoi se nivelet më të larta të testosteronit janë të lidhura me rritjen e shprehjes TMPRSS2¹, duke e bërë kështu popullsinë mashkullore më të prekshme ndaj COVID-19 në krahasim me femrat e grupmoshës së moshuar. Shprehja më e lartë e TMPRSS2 është implikuar në zhvillimin e kancerit të prostatës tek meshkujt⁶. 

Zhvillimi i MM3122 u bazua në bazë strukturore racionale drogë dizajni. Kjo i përket klasës së komponimeve të njohura si ketobenzotiazole, të cilat janë strukturore të dallueshme dhe tregojnë aktivitet të përmirësuar ndaj frenuesve ekzistues të njohur si Camostat dhe Nafamostat. MM3122 kishte një IC₅₀ (përqendrimi frenues gjysëm maksimal) prej 340 pM (picomolar) kundër proteinës TMPRSS2 të shprehur në mënyrë rekombinuese dhe një EC₅₀ prej 74 nM në frenimin e efekteve citopatike të shkaktuara nga virusi SARS-CoV-2 në qelizat Calu-3³. Bazuar në studimet e minjve, MM3122 shfaq stabilitet dhe siguri të shkëlqyer metabolike dhe ka një gjysmë jetë prej 8.6 orë në plazmë dhe 7.5 orë në indet e mushkërive. Këto karakteristika, së bashku me efikasitetin e tij in vitro, e bëjnë MM3122 një kandidat të përshtatshëm për më tej in vivo vlerësimi, duke çuar kështu në një ilaç premtues për trajtimin e COVID-19. 

***

Referencat:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Ndjeshmëria gjenetike e COVID-19: një rishikim sistematik i provave aktuale. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanizmat e hyrjes në qelizë të SARS-CoV-2. Procedurat e Akademisë Kombëtare të Shkencave maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Një klasë e re e frenuesve TMPRSS2 bllokon fuqishëm hyrjen virale SARS-CoV-2 dhe MERS-CoV dhe mbrojnë qelizat e epitelit të mushkërive të njeriut. PNAS 26 tetor 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Roli i varianteve gjenetike dhe shprehja e gjeneve në ndjeshmërinë dhe ashpërsinë e COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Dallimet e moshës dhe gjinisë në shprehjet ACE2 dhe TMPRSS2 në qelizat e epitelit oral. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Një përmbledhje mbi shprehjen, rolet patologjike dhe frenimin e TMPRSS2, proteazës së serinës përgjegjëse për aktivizimin e proteinave të spikut SARS-CoV-2”, Scientifica, vëll . 2021, Neni ID 2706789, 9 faqe, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***