T MPRSS2 është një objektiv i rëndësishëm i ilaçit për të zhvilluar ilaçe antivirale kundër COVID-19. MM3122 është një kandidat kryesor që ka treguar rezultate premtuese in vitro dhe në modelet shtazore.
Hunt është në kërkim të ilaçeve të reja antivirale kundër COVID-19, një sëmundje që ka shkaktuar kaos në 2 vitet e fundit dhe ka rrënuar ekonomitë e disa vendeve në botë. Receptori ACE2 dhe proteazat serine transmembranore të tipit 2 (TMPRSS2) përfaqësojnë objektiva të shkëlqyera për zbulimin e ilaçeve pasi të dyja lehtësojnë hyrjen e virusit në qelizat epiteliale të mushkërive 1. Domeni që lidhet me receptorin (RBD) i viruseve SARS-CoV-2 ngjitet në receptorin ACE2 dhe proteina TMPRSS2 ndihmon në copëtimin e proteinës spike (S) të virusit, duke filluar kështu hyrjen virale dhe gjithashtu ndihmon në largimin nga sistemi imunitar 2. Ky artikull përmbledhës do të përqendrohet në rolin dhe shprehjen e TMPRSS2 në popullatën njerëzore dhe pse ai paraqitet si një objektiv terapeutik tërheqës për zhvillimin e frenuesve dhe zhvillimin e MM3122 3 , një ilaç i ri që vepron si një frenues i TMPRSS2.
TMPRSS2 i përket anëtarit të familjes së proteazës së serinës dhe është përgjegjëse për disa procese patologjike dhe fiziologjike që ndodhin në trupin e njeriut. TMPRSS2 copëton dhe aktivizon proteinën Spike SARS-CoV-2 gjatë bashkimit të membranës, duke rritur kështu hyrjen virale në qelizat pritëse. Studimet kanë lidhur ndryshimet gjenetike, ndryshimet gjinore dhe modelet e shprehjes së TMPRSS2 me ndjeshmërinë dhe ashpërsinë e sëmundjes COVID-19 . Është treguar se aktiviteti i TMPRSS2 ishte më i lartë në popullsinë italiane sesa në homologët e Azisë Lindore dhe Evropës, gjë që çoi në një shkallë më të lartë vdekshmërie dhe ashpërsie të sëmundjes COVID-19 në Itali 4 . Përveç kësaj, shprehja e TMPRSS2 rritet me moshën, gjë që i bën të moshuarit më të prekshëm ndaj COVID-19 5 . Një studim tjetër tregoi se nivelet më të larta të testosteronit lidhen me rritjen e shprehjes së TMPRSS2 1 , duke e bërë kështu popullsinë mashkullore më të prekshme ndaj COVID-19 në krahasim me femrat e grupmoshës së moshuar. Shprehja më e lartë e TMPRSS2 është implikuar në zhvillimin e kancerit të prostatës tek burrat 6.
Zhvillimi i MM3122 u bazua në një dizajn racional të barnave të bazuara në strukturë . Ky i përket klasës së përbërjeve të njohura si ketobenzotiazole, të cilat janë strukturalisht të dallueshme dhe tregojnë aktivitet të përmirësuar në krahasim me frenuesit e njohur ekzistues si Camostat dhe Nafamostat. MM3122 kishte një IC50 ( përqendrim frenues gjysmë-maksimal) prej 340 pM (pikomolar) kundër proteinës TMPRSS2 të shprehur në mënyrë rekombinante, dhe një EC50 prej 74 nM në frenimin e efekteve citopatike të shkaktuara nga virusi SARS-CoV-2 në qelizat Calu-3 3. Bazuar në studimet e minjve, MM3122 shfaq stabilitet dhe siguri të shkëlqyer metabolike dhe ka një gjysmë-jetë prej 8.6 orësh në plazmë dhe 7.5 orësh në indin e mushkërive. Këto karakteristika, së bashku me efikasitetin e tij in vitro, e bëjnë MM3122 një kandidat të përshtatshëm për vlerësim të mëtejshëm in vivo , duke çuar kështu në një ilaç premtues për trajtimin e COVID-19.
***
Referencat:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Ndjeshmëria gjenetike e COVID-19: një rishikim sistematik i provave aktuale. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanizmat e hyrjes në qelizë të SARS-CoV-2. Procedurat e Akademisë Kombëtare të Shkencave maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Një klasë e re e frenuesve TMPRSS2 bllokon fuqishëm hyrjen virale SARS-CoV-2 dhe MERS-CoV dhe mbrojnë qelizat e epitelit të mushkërive të njeriut. PNAS 26 tetor 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Roli i varianteve gjenetike dhe shprehja e gjeneve në ndjeshmërinë dhe ashpërsinë e COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Dallimet e moshës dhe gjinisë në shprehjet ACE2 dhe TMPRSS2 në qelizat e epitelit oral. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Një përmbledhje mbi shprehjen, rolet patologjike dhe frenimin e TMPRSS2, proteazës së serinës përgjegjëse për aktivizimin e proteinave të spikut SARS-CoV-2”, Scientifica, vëll . 2021, Neni ID 2706789, 9 faqe, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
