A mundet që Molnupiravir i Merck dhe Paxlovid i Pfizer, dy barnat e reja anti-virale kundër COVID-19 të përshpejtojnë fundin e pandemisë?

Molnupiravir, i pari oral në botë drogë (miratuar nga MHRA, MB) kundër COVID-19 së bashku me barnat e ardhshme si Paxlovid dhe nxitja e vazhdueshme e vaksinimit ka rritur shpresat se pandemia COVID-19 mund të përfundojë së shpejti duke e kthyer jetën në normalitet. molnupiravir (Lagevrio) është një ilaç me spektër të gjerë efektiv kundër një sërë koronavirusesh duke përfshirë VOCs (variante shqetësuese) për shkak të mekanizmit të tij të veprimit. Përparësitë kryesore të këtyre barnave orale janë se ato reduktojnë koston e kujdesit intensiv të shtrimit në spital (pasi ato mund të merren nga goja në mjedise jo-spitalizimi), duke reduktuar kështu ngarkesën në sistemin dhe burimet e kujdesit shëndetësor, duke ndaluar përparimin klinik të sëmundjes në ashpërsi nëse merren në kohë (brenda pesë ditëve nga fillimi i sëmundjes) dhe parandalojnë vdekjet, dhe janë efektive kundër një shumëllojshmërie të gjerë të koronaviruseve, duke përfshirë VOC. 

Pandemia e COVID-19 ka marrë mbi 5 milionë jetë që nga marsi 2020, me mbi 252 milionë raste në mbarë botën dhe ka shkaktuar një barrë të paparë financiare dhe ekonomike.  

Futja e autorizimit urgjent të vaksinave, së bashku me nxitjen e vaksinimit super masiv, ka reduktuar ndjeshëm vdekshmërinë në rreth 10% të asaj që është parë gjatë kohës para vaksinimit. Megjithatë, pandemia nuk duket se është afër fundit, siç duket nga të dhënat e përmendura në Tabelën I.  

Në fakt, disa vende aktualisht duket se janë në grahmat e valës së tretë. Rastet e COVID-19 në të gjithë Evropën kanë filluar të arrijnë nivele rekord, duke e bërë rajonin epiqendrën e pandemisë. Në dy javët e fundit, Evropa dhe Azia Qendrore dëshmuan një rritje përkatësisht 6% dhe 12% të numrit të rasteve të COVID-19. Gjatë muajit të fundit, rajoni është përballur me një rritje më të madhe se 55% të rasteve të reja me COVID-19 që përbëjnë 59% të të gjitha rasteve globalisht dhe 48% të vdekjeve të raportuara.¹ Situata në vendet e Evropës Qendrore dhe Lindore si Rumania, Bullgaria, Ukraina etj. është më e ndërlikuar për shkak të marrjes së ulët të vaksinimit në krahasim me Evropën Perëndimore.  

Situata në SHBA është larg nga të qenit e kënaqshme. Në Kinë, ka raportime në media për rrethimin e rrethimit të Pekinit si masë paraprake kundër shpërthimeve në disa provinca brenda vendit. Pavarësisht nga niveli i arritur i vaksinimit, nëse këto tendenca aktuale janë ndonjë tregues, nuk duket të ketë asnjë garanci se pjesa tjetër e rajoneve të botës nuk do të shohë një situatë të ngjashme me atë që shohim aktualisht në Evropë dhe Azinë Qendrore. në të ardhmen e afërt të parashikueshme. 

Me këtë sfond, njoftimet e fundit të rezultateve inkurajuese të provave klinike për dy pilulat e reja antivirale (Merck's Molnupiravir dhe Pfizer's Paxlovid) kundër COVID-19 dhe miratimi i shpejtë pasues i Molnupiravir në MB po fitojnë rëndësi si një linjë e re e dytë e disponueshme nga goja. mbrojtjes (pas vaksinimit) për rastet e diagnostikuara së fundmi nga përparimi i simptomave të sëmundjes, duke parandaluar kështu kërkesat për shtrimin në spital apo edhe vdekjen.  

Qasjet aktuale për t'u përballur me pandeminë  

Koronaviruset shfaqin shkallë jashtëzakonisht të larta gabimesh gjatë riprodhimit (për shkak të mungesës së aktivitetit korrigjues të nukleazës së polimerazave të tyre) të cilat mbeten të pakorrigjuara dhe grumbullohen për të vepruar si burim variacioni. Më shumë transmetim, më shumë gabime replikuese dhe më shumë mutacione të grumbulluara në gjenom, duke çuar në evoluimin e varianteve të reja. Prandaj, kufizimet sociale për të kufizuar transmetimin janë të rëndësishme për parandalimin e rasteve të reja si dhe për parandalimin e evoluimit të varianteve të reja. Deri tani, vaksinimi ka dhënë një premtim të madh në parandalimin e simptomave të sëmundjes dhe përparimin në ashpërsi, që kërkon shtrimin në spital. Në vendet me shkallë të lartë vaksinimi, p.sh., MB, shkalla e vdekshmërisë është ulur në rreth 10% të asaj që është parë gjatë valëve të mëparshme. Megjithatë, një numër i mirë njerëzish kërkojnë shtrimin në spital.  

Për rastet e lehta deri në ato të rënda, janë provuar metoda të ndryshme. Rastet mesatarisht të rënda kërkojnë mbështetje me oksigjen, ndërsa rastet e rënda kërkojnë intubim me kujdes intensiv. Dexamethasoni është gjetur të jetë më kosto-efektiv në rastet e rënda të shtrimit në spital. Antivirali, remdesivir duket të jetë efektiv, por i kushtueshëm, dhe për këtë arsye nuk ka gjasa të jetë një trajtim me kosto efektive për COVID-19².  

Antiviralët për COVID-19 ndahen në tre grupe (referojuni pikës nr. 1 në tabelën II më sipër). Grupi i parë përbëhet nga barna si Umifenovir (aktualisht përdoret për trajtimin e gripit në Rusi dhe Kinë) që pengojnë hyrjen e virusit në qelizat njerëzore, ndërsa grupi i dytë përbëhet nga frenuesit e ARN-së virale si Remdesivir, Favipiravir dhe Molnupiravir që veprojnë si analoge nukleozide konkurruese për të. shkaktojnë mutacione të shumta pa kuptim (mutagjeneza e ARN-së), duke ndërhyrë në replikimin viral. Grupi i tretë është i frenuesve të proteazës virale si lopinavir/ritonavir, PF-07321332 dhe PF-07304814, të cilët bllokojnë enzimën e proteazës virale, duke pamundësuar kështu viruset të prodhojnë viruse të reja, duke reduktuar kështu ngarkesën virale.  

Pavarësisht disa episodeve të mëparshme të epidemive të gripit dhe dy shpërthimeve të fundit të koronavirusit (shpërthimi i vitit 2003 në Kinë që i atribuohet shpërthimit të SARS-CoV dhe MERS të vitit 2012), vetëm një ilaç antiviral (Remdesivir) kishte parë dritën e ditës dhe mund të ishte i disave. ndihmë në pandeminë aktuale, megjithëse fillimisht u zhvillua për të trajtuar Hepatitin C dhe Ebola. Remdesivir ishte i dobishëm në trajtimin e pacientëve me COVID-19 me simptoma të rënda në mjediset spitalore, por është shumë i kushtueshëm dhe për këtë arsye nuk ofron një trajtim të përballueshëm me kosto efektive. 

Nevoja e orës janë medikamente që mund të ndalojnë përparimin klinik të rasteve të reja të COVID-19 nga pa simptoma në të lehta në mesatare ose të rënda, duke minimizuar kështu nevojën për shtrimin në spital dhe parandalimin e vdekjeve nga COVID-XNUMX.  

Molnupiravir dhe PF-07321332, dy barnat anti-virale tregojnë premtime në ndalimin e progresionit klinik të rasteve asimptomatike ose të lehta  

Koronaviruset përdorin një ARN polimerazë të varur nga ARN (RdRp) për riprodhimin dhe transkriptimin e gjenomit të tyre të ARN-së, gjë që e bën RdRp të jetë një objektiv i rëndësishëm për barnat antivirale kundër koronaviruseve.⁴.  

Molnupiravir, një frenues i ARN polimerazës virale, një analog nukleozid konkurrues në ARN polimerazën e varur nga ARN-ja virale, duke shkaktuar mutacione të shumëfishta jo-sense indukton mutagjenezën e ARN-së. Rrit frekuencën e mutacioneve të ARN-së virale dhe dëmton replikimin e SARS-CoV-2. Ai pengon riprodhimin viral me një mekanizëm të njohur si 'mutagjenezë vdekjeprurëse'. Molnupiravir prish besnikërinë e replikimit të gjenomit SARS-CoV-2 dhe parandalon përhapjen virale duke nxitur akumulimin e gabimeve në një proces të referuar si 'katastrofë gabimi' ^4,5.  

Molnupiravir, i zhvilluar nga Ridgeback therapeutics dhe MSD (Merck) si emri tregtar Lagevrio, është një prodrogë e ß-D-N4-hidroksicitidinës dhe është treguar se ul replikimin viral 100,000 herë te minjtë e krijuar për të pasur indet e mushkërive njerëzore.⁶. Në rastin e ferretëve, molnupiravir jo vetëm që reduktoi simptomat, por gjithashtu çoi në zero transmetim të virusit brenda 24 orëve.⁶. Molnupiravir u tolerua mirë pa asnjë efekt anësor domethënës në një studim të rastësishëm, të dyfishtë të verbër, të kontrolluar nga placebo, i pari në njeriun, i krijuar për të vlerësuar sigurinë, tolerueshmërinë dhe farmakokinetikën e barit, pas administrimit oral te vullnetarë të shëndetshëm në total. nga 130 lëndë^7,8. Në provat klinike të fazës 2/3, Lagevrio rezultoi të ishte efektiv në reduktimin e rrezikut të shtrimit në spital ose vdekjes për të rriturit në rrezik jo të shtruar në spital me COVID-19 të butë deri në mesatar me 50%.⁹. Kështu, Lagevrio është ilaçi i parë antiviral i aprovuar në botë që mund të merret oral dhe jo intravenoz. Kjo është e rëndësishme pasi mund të administrohet në një mjedis jospitalor, përpara se COVID-19 të kalojë në një fazë të rëndë. Duhet të merret sa më shpejt që të jetë e mundur pas një testi pozitiv për COVID-19 dhe brenda pesë ditëve nga fillimi i simptomave. Megjithatë, ai nuk mund të konsiderohet si një zëvendësues për vaksinimin, prandaj aksioni i vaksinimit duhet të vazhdojë. 

Paxlovid (PF-07321332) nga ana tjetër, vepron me anë të frenimit të proteazës virale SARS-CoV-2-3CL, një enzimë që koronavirusi duhet të përsëritet. Përdoret vetëm ose në kombinim me ritonavir me dozë të ulët.  

Ritonavir është një frenues i proteazës HIV, zakonisht administrohet me frenues të tjerë të proteazës si pjesë e terapisë antiretrovirale shumë aktive për HIV-in, pasi pengon metabolizmin hepatik të ilaçit partner.  

Bazuar në një analizë të përkohshme të Fazës 2/3 EPIC-HR (Vlerësimi i frenimit të proteazës për COVID-19 te pacientët me rrezik të lartë)¹⁰ Studimi i rastësishëm, dyfish i verbër i pacientëve të rritur jo të shtruar në spital me COVID-19, të cilët janë në rrezik të lartë për të përparuar në sëmundje të rëndë, Paxlovid tregoi një reduktim prej 89% në rrezikun e shtrimit në spital ose vdekjes të lidhur me COVID-19 në krahasim me placebo në pacientë trajtohet brenda tre ditëve nga fillimi i simptomave. Ngjarjet anësore të lidhura me Paxlovid ishin të krahasueshme me ato të placebo-s dhe me intensitet shumë të lehtë. 

Një avantazh tjetër i Paxlovid është se ai demonstroi aktivitet të fuqishëm antiviral in vitro kundër varianteve qarkulluese të shqetësimit (VOCs), si dhe koronaviruseve të tjerë të njohur. Kështu, Paxlovid ka potencial për t'u përdorur si një ilaç për lloje të shumta të infeksioneve koronavirus.  

Nuk do të kalojë shumë kohë para se të shohim miratimin e Paxlovid si dhe një agjent terapeutik në luftën kundër COVID-19. 

Ndërsa Molnupiravir është një analog nukleozid që ndërhyn në replikimin e ARN-së virale, Paxlovid është një frenues i 3CL proteazës, një enzimë e nevojshme për replikimin e koronavirusit. 

Pyetjet kryesore të ngritura për të dy këto barna antivirale orale do të sillen rreth efektivitetit të tyre, sigurisë, nëse do të funksionojnë apo jo kundër varianteve ekzistuese dhe të ardhshme, zhvillimit të rezistencës ndaj këtyre barnave dhe aksesit të tyre në vendet më të varfra.¹¹. Ndërsa si Molnupiravir ashtu edhe Paxlovid ia dalin mirë në përgjigjet e tre pyetjeve të para, do të jetë e rëndësishme të analizohen njerëzit që nuk i përgjigjen asnjërit prej barnave për të përjashtuar rezistencën virale dhe gjithashtu për të monitoruar njerëzit që kanë një sistem të dobët imunitar dhe që u administrohen këto barna për trajtimin e COVID-19. Përveç rezistencës virale, aksesi i këtyre barnave në vendet e Botës së Tretë do të përbëjë një kërcënim të madh për reduktimin e pandemisë pasi këto vende mund të mos jenë në gjendje të përballojnë të njëjtën gjë, p.sh., trajtimi me Molnupiravir kushton 700 USD për pacient ndërsa ai i Paxlovid mbetet të shihet, por mund të jetë në të njëjtin park me top. Një sfidë tjetër mund të jetë që vendet më të pasura dhe të pasura mund të fillojnë të grumbullojnë doza për popullsinë e tyre, duke e bërë të vështirë aksesin për të gjithë. Edhe nëse dikush e vë ilaçin (molnupiravir) në dispozicion për vendet më të varfra, ata mund të mos kenë aftësinë diagnostikuese për të trajtuar pacientët me molnupiravir në fillim të rrjedhës së sëmundjes së tyre, kur trajtimi mund të jetë më efektiv.¹². 

Sidoqoftë, këto dy ilaçe të reja anti-virale duket se kanë një potencial të madh në trajtimin e COVID-19 dhe mund të ndihmojnë në përshpejtimin e përfundimit të shpejtë të pandemisë, duke e lënë COVID-19 si një sëmundje endemike me efekte të vogla. 

***

Referencat:  

1. OBSH Europe 2021. Deklaratë – Përditësim për COVID-19: Evropa dhe Azia qendrore përsëri në epiqendrën e pandemisë. Postuar më 4 nëntor 2021. E disponueshme në internet këtu  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Trajtimi i COVID-19 të frymëmarrjes së moderuar deri në të rëndë: një analizë kosto-dobishmëri. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Trajtimi antiviral i COVID-19: Një përditësim. Turk J Med Sci. 2021 gusht 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mekanizmi i mutagjenezës së SARS-CoV-2 të shkaktuar nga molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Publikuar: 11 gusht 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kodimi për katastrofën. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Publikuar: 13 shtator 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Një Pilulë Orale që ndryshon lojën për trajtimin e COVID-19. Shkencore Evropiane. Publikuar më 5 maj 2021. Në dispozicion në internet në http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Siguria njerëzore, toleranca dhe farmakokinetika e Molnupiravir, një agjent antiviral oral i ri me spektër të gjerë me aktivitet kundër SARS-CoV-2. Agjentët antimikrobikë dhe kimioterapia. Publikuar në internet më 19 prill 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Një studim i rastësishëm, i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo, i pari te njeriu, i projektuar për të vlerësuar sigurinë, tolerueshmërinë dhe farmakokinetikën e EIDD-2801 pas administrimit oral te vullnetarët e shëndetshëm. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikuesi: NCT04392219. E disponueshme në internet në https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Arritur më 20 Prill 2021. 

9. Qeveria e Mbretërisë së Bashkuar 2021. Deklaratë për shtyp – Antivirali i parë oral për COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), miratuar nga MHRA. Publikuar më 4 nëntor 2021. E disponueshme në internet në https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Lajme – Kandidati i ri i Pfizer-it për trajtim antiviral oral për COVID-19 uli rrezikun e shtrimit në spital ose vdekjes me 89% në analizën e përkohshme të fazës 2/3 të studimit EPIC-HR. Postuar më 05 nëntor 2021. E disponueshme në internet këtu 

11. Ledford H., 2021. Pilulat antivirale të COVID: çfarë shkencëtarët ende duan të dinë. Shpjeguesi i Lajmeve të Natyrës. Publikuar më 10 nëntor 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Si shkoi përpara pilula antivirale molnupiravir në gjuetinë e ilaçeve COVID. Lajmet e Natyrës. Publikuar më 08 tetor 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***