LZTFL1: Identifikimi i gjenit me rrezik të lartë COVID-19 i zakonshëm për aziatikët e jugut

Shprehja e LZTFL1 shkakton nivele të larta të TMPRSS2, duke frenuar EMT (tranzicionin mezenkimal epitelial), një përgjigje zhvillimore e përfshirë në shërimin e plagëve dhe rikuperimin nga sëmundje. Në mënyrë të ngjashme me TMPRSS2, LZTFL1 përfaqëson një potencial drogë objektivi që mund të përdoret për të zhvilluar barna të reja kundër COVID-19. 

COVID-19 sëmundje ka shkaktuar kërdi në mesin e miliona njerëzve në mbarë botën duke çuar në miliona vdekje globalisht dhe duke i sjellë ekonomitë e shumicës së vendeve në një ndalesë të rëndë. Studimet hetimore gjatë 2 viteve të fundit kanë çuar në përparime të rëndësishme në të kuptuarit e sëmundjes që çojnë në identifikimin e objektivave të barnave për të zhvilluar një kurë për COVID-19 dhe zhvillimin e vaksinave efektive për të parandaluar përhapjen e mëtejshme të sëmundjes. Megjithatë, ne jemi ende larg për të kuptuar plotësisht sëmundjen e shkaktuar nga SARS-CoV-2 dhe studimet e mëtejshme janë të domosdoshme dhe të vazhdueshme në mënyrë që të kemi një kuptim më të mirë të njohurive tona për COVID-19. 

Në një punim kërkimor të botuar dje në Nature Genetics, studiuesit kanë identifikuar gjenin LZTFL1 (faktori i transkriptimit të zinxhirit leucin si 1) i cili mund të jetë i implikuar në shkaktimin e rëndë COVID-19 sëmundje tek njerëzit me origjinë nga Azia Jugore. Kjo u bë e mundur duke kryer GWAS (studime të shoqatës së gjerë të gjenomit) duke përdorur eksperimente kompjuterike dhe laboratorike të lagështa dhe identifikuan një rajon të kromozomit njerëzor 3p21.31 që ka lidhjen më të fortë dhe jep ndjeshmëri ndaj infeksionit me COVID-19¹. Variacioni gjenetik në gjenet e pranishme në vendndodhjen 3p21.31 paraqet një rrezik të dyfishtë të rritur të dështimit të frymëmarrjes nga COVID-19². Për më tepër, variacionet gjenetike në gjenet në këtë vend kromozomi barten nga më shumë se 60% e individëve me prejardhje nga Azia Jugore (SAS), krahasuar me 15% të grupeve të prejardhjes evropiane (EUR). Kjo mund të jetë një nga arsyet për të shpjeguar ndjeshmërinë e vazhdueshme ndaj infeksioneve dhe një shkallë më të lartë të vdekjeve në këtë popullatë në vende të tilla si MB.^3,4. 

LZTFL1 është një gjen i tillë i lidhur me vendndodhjen 3p21.31 dhe shprehja e tij anormalisht e lartë e shkaktuar nga ndërveprimi i përforcuesit rs1773054 me promotorin LZTFL1 ka implikime serioze në sëmundjen COVID-19 duke i bërë individët shumë të ndjeshëm dhe duke shkaktuar sëmundje me ashpërsi të lartë. Rritja e shprehjes së LZTF1 pengon EMT (tranzicioni mezenkimal epitelial)⁵, një rrugë zhvillimi që aktivizohet nga reagimi viral dhe luan një rol të rëndësishëm në përgjigjen e lindur imune dhe në rikuperimin nga infeksioni. Shprehja e zvogëluar e LZTFL1 promovon EMT⁶ duke shkaktuar proliferim të qelizave epiteliale për të riparuar indet e dëmtuara, duke mposhtur kështu sëmundjen. Në kontekstin e infeksionit viral SARS-CoV-2, EMT gjithashtu çon në derregullim të receptorit ACE2 dhe TMPRSS2 (proteaza e membranës serine të tipit 2) që pengon hyrjen virale në qelizat epiteliale të mushkërive. Në të kundërt, frenimi i EMT i shkaktuar nga nivelet e rritura të LZTFL1 çon në rritje të niveleve të ACE2 dhe TMPRSS2, duke nxitur kështu hyrjen virale dhe duke shkaktuar sëmundje të rëndë COVID-19. Kërkohen studime të mëtejshme për të fituar më shumë njohuri mbi rolin dhe ndërveprimin e rrugës EMT me LZTFL1 në kontekstin e shkaktimit të sëmundjes pulmonare. 

Kohët e fundit, ne diskutuam rëndësinë e TMPRSS2 si një objektiv i mundshëm i drogës dhe zhvillimin e MM3122, një kandidat për ilaçe të reja për trajtimin e COVID-19⁷. Shprehja më e lartë e LZTFL1 gjithashtu shkakton nivele të larta të TMPRSS2, duke frenuar EMT⁸. Në mënyrë të ngjashme me TMPRSS2, LZTFL1 përfaqëson gjithashtu një objektiv të mundshëm ilaçesh që mund të përdoret për të zhvilluar barna të reja kundër COVID-19.  

*** 

Referencat: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifikimi i LZTFL1 si një gjen efektor kandidat në një vend të rrezikut COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Studim i lidhjes gjenomike të COVID-19 të rëndë me dështimin e frymëmarrjes. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Dallimet etnike në vdekshmërinë nga COVID-19 gjatë dy valëve të para të Pandemisë së Coronavirus: një studim i grupit mbarëkombëtar i 29 milionë të rriturve në Angli. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Korrigjimi për: COVID-19 në kujdesin kritik: epidemiologjia e valës së parë epidemike në të gjithë Anglinë, Uellsin dhe Irlandën e Veriut. Kujdesi Intensiv Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Bazat e tranzicionit epitelial-mezenkimal. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 shtyp tumorigjenezën e mushkërive duke ruajtur diferencimin e qelizave epiteliale të mushkërive. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Një kandidat kryesor për ilaçin e ri antiviral për COVID-19. Shkencore Evropiane. Postuar më 1 nëntor 2021. E disponueshme në internet në http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Funksionet shtypëse të tumorit të faktorit të transkriptimit të zinxhirit të leucinës 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***