Disa studime tregojnë se aktivizimi i inflamazomës NLRP3 është përgjegjës për sindromën e shqetësimit respirator akut dhe/ose dëmtimin akut të mushkërive (ARDS/ALI) që shihet te pacientët me COVID-19 të sëmurë rëndë, të cilët shpesh rezultojnë në vdekje për shkak të dështimit të shumëfishtë të organeve. Kjo sugjeron që NLRP3 mund të luajë një rol shumë të rëndësishëm në rrjedhën klinike. Prandaj, ekziston një nevojë urgjente për të vënë në provë këtë hipotezë për eksplorimin e NLRP3 si një objektiv të mundshëm ilaçesh për të luftuar COVID-19.
Sëmundja COVID-19 ka bërë kërdi në mbarë botën duke prekur miliona jetë dhe duke prishur të gjithë ekonominë botërore. Studiuesit në disa vende po punojnë kundër kohës për të gjetur një kurë për të luftuar COVID-19 në mënyrë që njerëzit të shërohen shpejt dhe të mund të kthehet normaliteti. Strategjitë kryesore që po shfrytëzohen aktualisht përfshijnë zhvillimin e ilaçeve të reja dhe ripërdorimin e barnave ekzistuese1,2 që bazohen në objektivat e barnave të identifikuara duke studiuar ndërveprimet e strehuesit viral, duke synuar proteinat virale për të ndalur shumëzimin viral dhe zhvillimin e vaksinave. Kuptoni në detaje patologjinë e sëmundjes COVID-19 duke kuptuar mekanizmin e veprimit të saj, mund të çojë në identifikimin e objektivave të reja të barnave që mund të përdoren për të zhvilluar të reja dhe për të ripërdorur ekzistuesit droga kundër këtyre objektivave.
Ndërsa shumica (~ 80%) e pacientëve me sëmundjen COVID-19 zhvillojnë temperaturë të lehtë, kollë, përjetojnë dhimbje muskulore dhe shërohen në një hark kohor prej 14-38 ditësh, shumica ashpër Pacientët e sëmurë dhe ata që nuk shërohen zhvillojnë sindromën e shqetësimit respirator akut dhe/ose dëmtim akut të mushkërive (ARDS/ALI), duke çuar në dështim të shumëfishtë të organeve që rezulton në vdekje3. Stuhia e citokinës është përfshirë në zhvillimin e ARDS/ALI4. Kjo stuhi citokine mund të shkaktohet nga aktivizimi i inflamazomës NLRP3 (një kompleks proteinash multimerik që nis përgjigjet inflamatore pas aktivizimit nga stimuj të ndryshëm5) nga proteinat SARS-CoV-26-9 që implikon NLRP3 si një komponent kryesor patofiziologjik në zhvillimin e ARDS/ALI10-14, që çon në dështim të frymëmarrjes te pacientët.
NLRP3 luan një rol të rëndësishëm në sistemin imunitar të lindur. Në një gjendje normale fiziologjike, NLRP3 ekziston në një gjendje joaktive të lidhur nga proteina specifike në citoplazmë. Pas aktivizimit nga stimujt, ai shkakton përgjigje inflamatore që në fund të fundit shkakton vdekjen e qelizave të infektuara të cilat pastrohen nga sistemi dhe NLRP3 kthehet në gjendjen e tij joaktive. Inflamazomi NLRP3 gjithashtu kontribuon në aktivizimin, grumbullimin dhe formimin e trombociteve in vitro15. Sidoqoftë, në një gjendje patofiziologjike siç është infeksioni COVID-19, aktivizimi i çrregulluar i NLRP3 ndodh duke shkaktuar një stuhi citokine. Lëshimi i citokinave proinflamatore shkakton infiltrimin e alveolave në mushkëri, duke çuar në inflamacion pulmonar vulminant dhe dështim të mëvonshëm të frymëmarrjes, por gjithashtu mund të shkaktojë trombozë nga çarja e pllakave në enët për shkak të inflamacionit. Inflamacion i muskujve të zemrës ka qenë në një pjesë të konsiderueshme të pacientëve të shtruar në spital me COVID-1916.
Përveç kësaj, inflamazomi NLRP3 është treguar, pas stimulimit specifik, se merr pjesë në patogjenezën e infertilitetit mashkullor nëpërmjet induksionit inflamator të citokinës në qelizat Sertoli.17.
Prandaj, në funksion të roleve të sipërpërmendura, inflamazomi NLRP3 duket se po luan një rol shumë domethënës në rrjedhën klinike të pacientëve me COVID-19 të sëmurë rëndë. Prandaj, ekziston një nevojë urgjente për të vënë në provë këtë hipotezë për të eksploruar inflamazomin NLRP3 si një objektiv ilaçi për të luftuar COVID-19. Kjo hipotezë po vihet në provë nga shkencëtarët grekë të cilët kanë planifikuar një studim të rastësishëm të provës klinike të quajtur GRECCO-19 për të hetuar efektet frenuese të kolchicinës në inflamazomin NLRP318.
Përveç kësaj, studimet mbi rolet e inflamazomës NLRP3 do të ofrojnë gjithashtu njohuri të mëtejshme rreth patologjisë dhe progresionit të sëmundjes COVID-19. Kjo do t'i ndihmojë mjekët të menaxhojnë më mirë pacientët, veçanërisht ata me sëmundje shoqëruese si sëmundjet kardiovaskulare dhe pacientët e moshuar. Në pacientët e moshuar, defektet e lidhura me moshën në qelizat T dhe B shkaktojnë rritje të shprehjes së citokineve, duke çuar në përgjigje më të zgjatura proinflamatore, duke çuar potencialisht në një rezultat klinik të dobët.16.
***
Referencat:
1. Soni R., 2020. Një qasje e re për 'ripërdorimin' e barnave ekzistuese për COVID-19. Shkencore Evropiane. Postuar më 07 maj 2020. Në dispozicion në internet në https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Arritur më 08 maj 2020.
2. Soni R., 2020. Vaksinat për COVID-19: Gara kundër kohës. Shkencore Evropiane. Postuar më 14 Prill 2020. Në dispozicion në internet në https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Arritur më 07 maj 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Një përditësim mbi karakteristikat epidemiologjike të pneumonisë së re të koronavirusit (COVID-19). Gazeta Kineze e Epidemiologjisë, 2020,41: Para-botim në internet. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Stuhia e citokinës dhe patogjeneza e sëmundjes së sepsës. Seminare në Imunopatologji. 2017 korrik; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Përparimet e fundit në mekanizmat e aktivizimit të inflamatorit NLRP3 dhe frenuesit e tij. Vdekja dhe sëmundja e qelizave 10, numri i artikullit: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Proteina E koronavirusit të sindromës së rëndë akute të frymëmarrjes transporton jonet e kalciumit dhe aktivizon inflamazomin NLRP3. Virology, 485 (2015), f. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Korniza e hapur e leximit të SARS-Coronavirus-8b shkakton rrugët e stresit ndërqelizor dhe aktivizon inflamazomet NLRP3. Zbulimi i vdekjes së qelizave, 5 (1) (2019) f. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Proteina e koronavirusit të sindromës së rëndë akute të frymëmarrjes ORF3a aktivizon inflamazomin NLRP3 duke nxitur ubikuitinimin e ASC të varur nga TRAF3. FASEB J, 33 (8) (2019), f. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Sindroma e rëndë akute e frymëmarrjes Coronavirus Viroporin 3a Aktivizon inflamazomën NLRP3. Mikrobiologjia kufitare, 10 (janar) (2019), f. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Roli kritik për inflamazomin NLRP3 gjatë dëmtimit akut të mushkërive. J Immunol, 192 (12) (2014), fq. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Rregullimi i piroptozës inflamazome dhe makrofagëve NLRP3 nga rruga e sinjalizimit p38 MAPK në një model të miut të dëmtimit akut të mushkërive. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), fq. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Inflamazoma NLRP3 kërkohet për zhvillimin e hipoksemisë në dëmtimin akut të mushkërive me LPS/ ventilim mekanik. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), fq. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Citokinat e rregulluara me inflamazome janë ndërmjetësues kritik të dëmtimit akut të mushkërive. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), f. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Akademia Bullgare e Shkencave 2020. Lajme – Provat e reja klinike konfirmojnë hipotezën e shkencëtarëve të BAS për rolin e inflamazomit NLRP3 në patogjenezën e komplikimeve në COVID-19. Postuar më 29 Prill 2020. Në dispozicion në internet në http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Arritur më 06 maj 2020.
15. Qiao J, Wu X, etj. 2018. NLRP3 Rregullon Integrinën e trombociteve ΑIIbβ3 jashtë sinjalizimit, hemostazës dhe trombozës arteriale. Haematologica shtator 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Kursi klinik dhe faktorët e rrezikut për vdekshmërinë e pacientëve të rritur të shtruar me COVID-19 në Wuhan, Kinë: një studim grupor retrospektiv. Lancet (Mars 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Qelizat Sertoli kanë një inflamazom funksional NALP3 që mund të modulojë autofagjinë dhe prodhimin e citokinës. Raportet shkencore të natyrës vëllimi 6, numri i artikullit: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Studimi grek në efektet e kolkicinës në parandalimin e komplikimeve të COVID-19 (studimi GRECCO-19): Arsyetimi dhe dizajni i studimit. ClinicalTrials.gov Identifikuesi: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (në shtyp). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
