La Njerëzor Genome Projekti zbuloi se ~1-2% e tona gjenomit bën proteina funksionale ndërsa roli i 98-99% të mbetur mbetet enigmatik. Studiuesit janë përpjekur të zbulojnë misteret që rrethojnë të njëjtën gjë dhe ky artikull hedh dritë mbi kuptimin tonë të rolit dhe implikimeve të tij për njerëzor shëndetësor dhe sëmundjeve.
Nga koha kur Njerëzor Genome Projekti (HGP) u përfundua në Prill 20031, mendohej se duke ditur të gjithë sekuencën e njerëzor gjenomi i cili përbëhet nga 3 miliardë çifte bazë ose 'palë shkronjash', gjenomit do të jetë një libër i hapur duke përdorur të cilin studiuesit do të jenë në gjendje të tregojnë saktësisht se si një organizëm kompleks si a njerëzor duke qenë vepra të cilat përfundimisht do të çojnë në gjetjen e predispozicioneve tona për lloje të ndryshme sëmundjesh, përmirësojnë të kuptuarit tonë se përse shfaqet sëmundja dhe gjetjen e kurës edhe për to. Megjithatë, situata u bë shumë e hutuar kur shkencëtarët ishin në gjendje të deshifronin vetëm një pjesë të saj (vetëm ~ 1-2%) e cila bën proteina funksionale që vendosin ekzistencën tonë fenotipike. Roli i 1-2% të ADN-së për të krijuar proteina funksionale ndjek dogmën qendrore të biologjisë molekulare e cila thotë se ADN-ja fillimisht kopjohet për të krijuar ARN, veçanërisht mARN nga një proces i quajtur transkriptim i ndjekur nga prodhimi i proteinës nga mARN me përkthim. Në gjuhën e biologut molekular, kjo 1-2% e njerëzor gjenomit kodet për proteinat funksionale. Pjesa e mbetur prej 98-99% quhet 'ADN e mbeturinave' ose 'e errët' çështje' e cila nuk prodhon asnjë nga proteinat funksionale të përmendura më sipër dhe bartet si 'bagazh' çdo herë a njerëzor lind qenia. Për të kuptuar rolin e 98-99% të mbetur të gjenomit, projekti ENCODE ( Encyclopedia Of DNA Elements).2 u lançua në shtator 2003 nga Kombëtarja Njerëzor Genome Instituti i Kërkimeve (NHGRI).
Gjetjet e projektit ENCODE kanë zbuluar se shumica e errësirës çështje'' përbëhet nga sekuenca të ADN-së jokoduese që funksionojnë si elemente rregullatore thelbësore duke ndezur dhe fikur gjenet në lloje të ndryshme qelizash dhe në momente të ndryshme kohore. Veprimet hapësinore dhe kohore të këtyre sekuencave rregullatore nuk janë ende plotësisht të qarta, pasi disa prej tyre (elementë rregullues) ndodhen shumë larg gjenit mbi të cilin veprojnë, ndërsa në raste të tjera mund të jenë afër njëri-tjetrit.
Përbërja e disa prej rajoneve të njerëzor gjenomit ishte i njohur edhe para nisjes së Njerëzor Genome Projekti në atë ~8% të njerëzor gjenomit rrjedh nga virale Gjenomi ngulitur në ADN-në tonë si njerëzor retroviruset endogjene (HERV)3. Këto HERV janë implikuar në sigurimin e imunitetit të lindur ndaj njerëzit duke vepruar si elemente rregullatore për gjenet që kontrollojnë funksionin imunitar. Rëndësia funksionale e këtij 8% u vërtetua nga gjetjet e projektit ENCODE i cili sugjeroi se shumica e 'errës çështje funksionon si elemente rregullatore.
Përveç gjetjeve të projektit ENCODE, një sasi e madhe e të dhënave kërkimore është në dispozicion nga dy dekadat e fundit që sugjerojnë një rol të besueshëm rregullator dhe zhvillimor për 'errësira çështje'. Duke përdorur Genome- studimet e shoqatës së gjerë (GWAS), është identifikuar se shumica e rajoneve jokoduese të ADN-së janë të lidhura me sëmundje dhe tipare të zakonshme4 dhe variacionet në këto rajone funksionojnë për të rregulluar fillimin dhe ashpërsinë e një numri të madh sëmundjesh komplekse si kanceret, sëmundjet e zemrës, çrregullimet e trurit, obeziteti, ndër shumë të tjera.5,6. Studimet e GWAS kanë zbuluar gjithashtu se shumica e këtyre sekuencave të ADN-së jo-koduese në gjenom transkriptohen (konvertohen në ARN nga ADN-ja, por nuk përkthehen) në ARN jo-koduese dhe shqetësimi i rregullimit të tyre çon në efekte diferenciale që shkaktojnë sëmundje.7. Kjo sugjeron aftësinë e ARN-ve jo-koduese për të luajtur një rol rregullator në zhvillimin e sëmundjes8.
Më tej, një pjesë e materies së errët mbetet si ADN jo-koduese dhe funksionon në një mënyrë rregullatore si përmirësues. Siç sugjeron fjala, këta përforcues funksionojnë duke rritur (rritur) shprehjen e disa proteinave në qelizë. Kjo është treguar në një studim të kohëve të fundit, ku efektet përforcuese të një rajoni jo-kodues të ADN-së i bëjnë pacientët të ndjeshëm ndaj sëmundjeve komplekse autoimune dhe alergjike si sëmundjet inflamatore të zorrëve.9,10, duke çuar kështu në identifikimin e një objektivi të ri terapeutik të mundshëm për trajtimin e sëmundjeve inflamatore. Përmirësuesit në 'materinë e errët' janë implikuar gjithashtu në zhvillimin e trurit, ku studimet në minj kanë treguar se fshirja e këtyre zonave çon në anomali në zhvillimin e trurit.11,12. Këto studime mund të na ndihmojnë për të kuptuar më mirë sëmundjet komplekse neurologjike si Alzheimer dhe Parkinson. “Materia e errët” është treguar gjithashtu se luan një rol në zhvillimin e kancerit të gjakut13 si leucemia kronike mielocitare (CML) dhe leucemia kronike limfocitare (CLL).
Kështu, 'materia e errët' përfaqëson një pjesë të rëndësishme të njerëzor gjenomit se sa ishte realizuar më parë dhe ka ndikime të drejtpërdrejta njerëzor shëndetësor duke luajtur një rol rregullator në zhvillimin dhe fillimin e njerëzor sëmundjet e përshkruara më sipër.
A do të thotë kjo se e gjithë 'materia e errët' ose transkriptohet në ARN jo-koduese ose luan një rol përmirësues si ADN jo-koduese duke vepruar si elemente rregullatore të lidhura me predispozicion, fillimin dhe variacionet në sëmundjet e ndryshme që shkaktojnë njerëzit? Studimet e kryera deri tani tregojnë një mbizotërim të fortë për të njëjtat dhe më shumë kërkime në vitet e ardhshme do të na ndihmojnë të përcaktojmë saktësisht funksionin e të gjithë 'materies së errët', që do të çojë në identifikimin e objektivave të reja me shpresën për të gjetur një kurë për sëmundjet dobësuese që shkaktojnë racën njerëzore.
***
Referencat:
1. “Përfundimi i projektit të gjenomit njerëzor: Pyetjet e bëra më shpesh”. Njerëzore Kombëtare Genome Instituti i Kërkimeve (NHGRI). E disponueshme në internet në https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Arritur më 17 maj 2020.
2. Smith D., 2017. 98% misterioz: Shkencëtarët kërkojnë të ndriçojnë 'gjenomën e errët'. E disponueshme në internet në https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Arritur më 17 maj 2020.
3. Soni R., 2020. Njerëzit dhe viruset: Një histori e shkurtër e marrëdhënies së tyre komplekse dhe implikimeve për COVID-19. Scientific European Postuar më 08 maj 2020. E disponueshme në internet në https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Arritur më 18 maj 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Lokalizimi sistematik i variacionit të zakonshëm të lidhur me sëmundjen në ADN-në rregullatore. Shkenca. 2012 shtator 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Një Katalog i Studimeve të Shoqatës së Botuar të Gjenomit. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Implikimet e mundshme etiologjike dhe funksionale të lokacioneve të shoqërimit në gjenomi për sëmundjet dhe tiparet njerëzore. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y dhe Kapranov P. ARN-ja e materies së errët ndriçon enigmën e studimeve të asociacionit në të gjithë gjenomin. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Zbulimi i rolit të "materies së errët" gjenomike në sëmundjet njerëzore. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Instituti Babraham 2020. Zbulimi sesi rajonet e 'materies së errët' të gjenomit ndikojnë në sëmundjet inflamatore. Postuar më 13 maj, 2020. Në dispozicion në internet në https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Arritur më 14 maj 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Një përforcues distal në rrezik lokali 11q13.5 promovon shtypjen e kolitit nga qelizat Treg. Natyra (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Për zhvillimin normal kërkohen përmirësues ultra të konservuar. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 janar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ADN-ja e 'materies së errët' ndikon në zhvillimin e trurit DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Çështjet e materies së errët: Diskriminimi i kancereve delikate të gjakut duke përdorur DOI-në më të errët të ADN-së: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
