MARN-të vetë-përforcuese (saRNA): Platforma e ARN-së e gjeneratës tjetër për vaksinat 

Ndryshe nga mARN konvencionale vaksinat e cila kodon vetëm për antigjenet e synuara, mARN-të vetë-përforcuese (saARN) kodojnë për proteinat jostrukturore dhe promotorin gjithashtu që bën saARN replikone të aftë për të transkriptuar in vivo në qelizat pritëse. Rezultatet e hershme tregojnë se efektiviteti i tyre, kur jepet në doza më të vogla, është në nivel me atë të dozave të rregullta të ARNi. Për shkak të kërkesave për doza të ulëta, më pak efekteve anësore dhe kohëzgjatjes më të gjatë të veprimit, saRNA shfaqet si platformë më e mirë e ARN-së për vaksinat (përfshirë për v.2.0 të vaksinave të mRNA COVID) dhe terapeutikë më të rinj. Asnjë vaksinë ose ilaç me bazë saRNA nuk është miratuar ende për përdorim njerëzor. Megjithatë, përparimi i rëndësishëm në këtë fushë ka potencialin për të sjellë një rilindje në parandalimin dhe trajtimin e infeksioneve dhe çrregullimeve degjenerative.  

Eshtë e panevojshme të thuhet, njerëzimi është i dobët përpara pandemive si COVID. Ne të gjithë e përjetuam atë dhe u ndikuam prej saj në një mënyrë ose në një tjetër; miliona nuk mund të jetonin për të parë mëngjesin tjetër. Duke qenë se edhe Kina kishte një program masiv të imunizimit kundër COVID-19, raportet më të fundit të mediave për shpërthimet e rasteve dhe vdekshmërisë brenda dhe përreth Pekinit janë shqetësuese. Nevoja për gatishmëri dhe ndjekje e pamëshirshme për më efektive vaksinat dhe terapeutika nuk mund të nëntheksohet.  

Situata e jashtëzakonshme e paraqitur nga pandemia COVID-19 dha një mundësi për të premtuarit ARN teknologji për të dalë nga mosha. Provat klinike mund të përfundojnë me një ritëm rekord dhe ARNi me bazë COVID vaksinat, BNT162b2 (prodhuar nga Pfizer/BioNTech) dhe ARNi-1273 (nga Moderna) mori EUA nga rregullatorët dhe, në kohën e duhur, luajti një rol të rëndësishëm në sigurimin e mbrojtjes kundër pandemisë për njerëzit, veçanërisht në Evropë dhe Amerikën e Veriut¹. Këto mARN vaksinat bazohen në platformat sintetike të ARN-së. Kjo lejon një prodhim industrial të shpejtë, të shkallëzuar dhe pa qeliza. Por këto nuk janë pa kufizime të tilla si kostoja e lartë, zinxhiri i furnizimit të ftohtë, zvogëlimi i titrave të antitrupave, për të përmendur disa.  

ARNi vaksinat aktualisht në përdorim (nganjëherë referuar si gjenerata konvencionale ose e parë ARNi vaksinat) bazohen në kodimin e antigjenit viral në ARN sintetike. Një sistem shpërndarjeje jo-virale transporton transkriptin në citoplazmën e qelizës pritëse ku shprehet antigjeni viral. Antigjeni i shprehur më pas shkakton përgjigje imune dhe siguron imunitet aktiv. Për shkak se ARN degradohet lehtë dhe kjo mARN në vaksinë nuk mund të vetëtranskriptohet, një sasi e konsiderueshme e transkripteve të ARN-së virale sintetike (mRNA) duhet të administrohet në vaksinë për të shkaktuar përgjigjen e dëshiruar imune. Por, çka nëse transkripti sintetik i ARN-së përfshihet gjithashtu me proteina jostrukturore dhe gjenet nxitëse, përveç antigjenit të dëshiruar viral? Një të tillë ARN transkripti do të ketë aftësinë për të transkriptuar ose vetë-përforcuar veten kur transportohet në qelizën pritëse edhe pse do të jetë më i gjatë dhe më i rëndë dhe transporti i tij në qelizat pritëse mund të jetë më kompleks.  

Ndryshe nga konvencionale (ose jo përforcuese) ARNi i cili ka kode vetëm për antigjenin viral të synuar, vetë-përforcuesin ARNi (saARN), ka aftësinë të transkriptojë veten kur in vivo në qelizat pritëse për shkak të pranisë së kodeve të kërkuara për proteinat jostrukturore dhe një promotori. Kandidatët e vaksinës mARN të bazuara në mARN-të vetë-përforcuese referohen si gjenerata e dytë ose e ardhshme ARNi vaksinat. Këto ofrojnë mundësi më të mira për sa i përket kërkesave për doza më të ulëta, relativisht më pak efekte anësore dhe kohëzgjatje më të gjatë të veprimit/efekteve ^(2-5). Të dy versionet e platformës ARN janë të njohura për komunitetin shkencor prej disa kohësh. Në përgjigje të pandemisë, studiuesit zgjodhën versionin jo-përsëritës të platformës mRNA për zhvillimin e vaksinës në funksion të thjeshtësisë së saj dhe nevojave të situatës pandemike dhe për të fituar përvojë me versionin jo-përforcues fillimisht sipas maturisë. Tani, ne kemi dy mARN të miratuar vaksinat kundër COVID-19, dhe disa kandidatë për vaksina dhe terapi në linjë si p.sh Vaksina ndaj HIV dhe trajtimin e Sëmundja Charcot-Marie-Tooth.  

Kandidatët e vaksinës saRNA kundër COVID-19  

Interesi për vaksinën saRNA nuk është shumë i ri. Brenda pak muajsh nga fillimi i pandemisë, në mesin e vitit 2020, McKay et al. kishte paraqitur një kandidat për vaksinë me bazë saRNA që tregoi titra të lartë antitrupash në serumin e miut dhe neutralizim të mirë të virusit⁶. Prova klinike e fazës 1 të VLPCOV-01 (një vetë-përforcuese ARN kandidati për vaksinë) në 92 të rritur të shëndetshëm, rezultatet e të cilëve u publikuan në preprint muajin e kaluar, arritën në përfundimin se administrimi me dozë të ulët të kësaj saARN Përgjigja imune e induktuar nga kandidati i bazuar në vaksinë e krahasueshme me vaksinën konvencionale të mRNA BNT162b2 dhe rekomandon zhvillimin e saj të mëtejshëm si vaksinë përforcuese⁷. Në një studim tjetër të botuar së fundmi, i kryer si pjesë e provës klinike COVAC1 për të zhvilluar strategjinë e administrimit të dozës përforcuese, u gjet një përgjigje imune superiore tek njerëzit që kishin pasur COVID-19 të mëparshëm dhe kishin marrë një risi vetë-përforcuese. ARN (saRNA) vaksinë COVID-19 plus një vaksinë të autorizuar në Mbretërinë e Bashkuar⁸. Një provë paraklinike e kandidatit të ri të vaksinës orale bazuar në vetë-përforcim ARN në modelin e miut nxori titull të lartë antitrupash⁹.  

Kandidat për vaksinën saRNA kundër gripit  

Grip vaksinat aktualisht në përdorim bazohen në viruse të inaktivizuar ose në rekombinantë sintetikë (gjen sintetik HA i kombinuar me një bakulovirus)¹⁰. Një vetë-përforcues ARNiKandidati për vaksinë me bazë mund të nxisë imunitet ndaj antigjeneve të shumta virale. Prova paraklinike e vaksinës sa-mRNA bicistronic A/H5N1, kandidate kundër gripit në minj dhe ferret, nxori antitrupa të fuqishëm dhe përgjigjen e qelizave T që garanton vlerësimin tek njerëzit në provat klinike¹¹.  

Vaksinat kundër COVID-19 kanë marrë vëmendje të përqendruar për arsye të dukshme. Disa punë paraklinike në drejtim të aplikimit të platformave të ARN-së janë bërë për infeksione të tjera dhe çrregullime jo infektive si kanceret, sëmundja e Alzheimerit dhe çrregullimet e trashëguara; megjithatë, asnjë vaksinë ose ilaç me bazë saRNA nuk është miratuar ende për përdorim njerëzor. Duhet të kryhen më shumë kërkime mbi përdorimin e vaksinave të bazuara në saRNA në mënyrë që të kuptohet në mënyrë gjithëpërfshirëse siguria dhe efikasiteti i tyre për përdorim te subjektet njerëzore.

***

Referencat:  

1. Prasad U., 2020. Vaksina mRNA për COVID-19: Një moment historik në shkencë dhe një ndryshim i lojës në mjekësi. Shkencore Evropiane. Publikuar më 29 dhjetor 2020. E disponueshme në internet në http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaksinat ARN vetë-përforcuese për sëmundjet infektive. Gene Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Vaksinat vetë-përforcuese të mRNA: Mënyra e veprimit, dizajni, zhvillimi dhe optimizimi. Zbulimi i drogës sot. Volume 27, Issue 11, Nëntor 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Një përditësim mbi zhvillimin e vaksinës mRNA vetë-përforcuese. Vaccines 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Gjenerata e ardhshme e vaksinave ARN: ARN vetë-përforcuese. Biochem (Londër) 13 gusht 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Kandidati për vaksinën e nanogrimcave lipidike të ARN-së vetë-përforcuese SARS-CoV-2 shkakton titra të lartë të antitrupave neutralizues te minjtë. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Siguria dhe imunogjeniteti i vaksinës SARS-CoV-2 vetë-përforcuese të ARN-së që shpreh RBD të ankoruar: një studim i rastësishëm, i verbër nga vëzhguesi, i fazës 1. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Postuar më 22 nëntor 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Përgjigjet imune të përmirësuara pas vaksinimit heterolog me vaksinat e vetë-amplifikimit të ARN dhe mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Publikuar: 4 tetor 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Vlerësimi i vaksinave të reja orale të bazuara në nangrimcat e lipideve të ARN-së vetë-përforcuese (saRNA LNP), Lactobacillus plantarum LNP të transfektuara nga saRNA dhe Lactobacillus plantarum të transfektuar nga saRNA për të neutralizuar SARS-CoV -2 variante alfa dhe delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publikuar: 29 Tetor 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Si bëhen vaksinat e gripit (gripit). E disponueshme në internet në https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm arrihen në 18 Dhjetor 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Vaksinat e influencës bicistronic mRNA vetë-përforcuese rrisin përgjigjet imune ndër-reaktive te minjtë dhe parandalojnë infeksionin tek ferret. Metodat e terapisë molekulare dhe zhvillimi klinik. Vëllimi 27, 8 dhjetor 2022, Faqe 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***